同源康醫藥CDK2/4/6抑制劑TYK-00540

(資料圖片)

獲FDA臨床批準

2023年06月22日，同源康醫藥宣布，其自主研發的新一代口服、高效、小分子CDK2/4/6抑制劑TYK-00540獲得美國食品藥品監督管理局 (FDA) 同意開展臨床試驗的正式函件（Study May Proceed Letter, IND 165953）。

目前全球尚沒有獲批上市的CDK2/4/6抑制劑，龐大的臨床需求仍未被滿足。這是同源康醫藥專注腫瘤小分子靶向創新藥研發，在乳腺癌等實體瘤領域做差異化產品布局的又一重要里程碑事件。

關于TYK-00540

TYK-00540是浙江同源康醫藥股份有限公司自主研發的一款口服的高效小分子細胞周期2/4/6抑制劑，擬用于治療既往CDK4/6抑制劑經治后復發或進展的ER+/HER2-乳腺癌、鉑類耐藥的晚期高級別漿液性卵巢癌、局部晚期/轉移性三陰乳腺癌以及其他局部晚期/轉移性實體瘤。臨床前數據表明，TYK-00540在體外對多種腫瘤細胞的增殖有顯著的抑制作用，在HCC1806-乳腺癌（CycE過表達BC）、OVCAR3-乳腺癌（CycE過表達OVA）、MCF7-乳腺癌（ER+PR+HER2-型BC）移植瘤等動物模型中具有良好的腫瘤抑制作用，且安全性較好，有望為CDK4/6抑制劑治療后復發或轉移ER+/HER2-乳腺癌、鉑耐藥高級別漿液性卵巢癌、TNBC等患者提供更多的治療選擇。

關于CDK2/4/6

細胞周期蛋白依賴性激酶（Cyclin-dependent kinases, CDKs）是一組絲氨酸/蘇氨酸激酶，其催化活性可以受到細胞周期蛋白與CDK抑制劑的調節。CDK具有調節細胞周期檢查點和DNA轉錄的作用，被認為是細胞分裂增殖過程中一類關鍵性調控因子[1]。已有研究證明CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6 和CDK7直接作用于細胞周期轉換和細胞分裂行為。

盡管CDK4/6抑制劑已成為ER+/HER2-乳腺癌的標準治療，但在使用CDK4/6抑制劑治療的患者中約有20%的患者表現為起始治療無效即原發性耐藥，另有一半患者在25個月內發展為耐藥并疾病進展[2]，CDK4/6抑制劑的原發和獲得性耐藥問題仍是臨床上面臨的巨大挑戰。研究發現，當CDK4/6活性被抑制后，隨著Cyclin E的擴增以及MYC的激活，MYC上調激活CDK2，CDK2-CyclinE可以作為代償性途徑使Rb磷酸化，釋放E2F，促使腫瘤細胞增殖，這是CDK4/6抑制劑獲得性耐藥的主要機制[3]。Cyclin E過表達使腫瘤細胞抵抗CDK4/6的抑制作用，不再停滯于G1期[4]。有研究顯示Cyclin E高表達患者對CDK4/6抑制劑不敏感，其無進展生存期明顯短于Cyclin E擴增引起的耐藥，該機制已經在CDK4/6耐藥細胞系中得到確認[5]。想要達到長期的療效，CDK4和CDK2都需要被抑制，這是一種新的抑制癌細胞的治療方式。同時靶向CDK2/4/6有望減少CDK4/6抑制耐藥的發生。

圖1：CDK4/6抑制劑耐藥機制

參考文獻：

[1]. Ding L, Cao J, Lin W, et al. The Roles of Cyclin-Dependent Kinases in Cell-Cycle Progression and Therapeutic Strategies in Human Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2020;21(6):1960. Published 2020 Mar 13. doi:10.3390/ijms21061960.

[2]. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. doi:10.1200/JCO.2017.75.6155.

[3]. Freeman-Cook K, Hoffman RL, Miller N, et al. Expanding control of the tumor cell cycle with a CDK2/4/6 inhibitor. Cancer Cell. 2021;39(10):1404-1421.e11. doi:10.1016/j.ccell.2021.08.009.

[4]. Freeman-Cook KD, Hoffman RL, Behenna DC, et al. Discovery of PF-06873600, a CDK2/4/6 Inhibitor for the Treatment of Cancer. J Med Chem. 2021;64(13):9056-9077. doi:10.1021/acs.jmedchem.1c00159.

[5]. O"Leary B, Finn RS, Turner NC. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(7):417-430. doi:10.1038/nrclinonc.2016.26.

關于同源康醫藥

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同源康醫藥成立于2017年11月，在浙江湖州長興生命科學園建立了30,000平方米新藥研發中心，隨后在上海建立了公司行政總部、臨床醫學部和商務拓展部，在鄭州設立了小分子藥物篩選平臺，在長興和上海松江區正在建設新藥制劑廠，是國內極少數擁有藥物研發和生產能力的創新型生物醫藥高科技公司。

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