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          我國(guó)科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病新致病基因

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          日期:2023-07-04 22:40:23    來(lái)源:科技日?qǐng)?bào)    


          【資料圖】

          科技日?qǐng)?bào)記者 孫瑜 通訊員 王蕾

          記者7月4日從首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院獲悉,該院賈建平團(tuán)隊(duì)近日在《BMC Medicine》雜志發(fā)表研究論文,報(bào)道了阿爾茨海默病(AD)一種新的候選致病基因突變ZDHHC21 p.T209S,這是中國(guó)人首次發(fā)現(xiàn)的除三大已知致病基因之外的新致病基因,對(duì)AD致病機(jī)制和藥物開(kāi)發(fā)具有重大意義。

          為了探索國(guó)人AD的遺傳機(jī)制,賈建平教授團(tuán)隊(duì)在2002年建立了我國(guó)家族性阿爾茨海默病登記網(wǎng)絡(luò),登記了404個(gè)AD家系,共報(bào)道了占世界10%的中國(guó)人AD基因突變,發(fā)現(xiàn)了53個(gè)中國(guó)人特有的致病基因突變,其中有11個(gè)突變?yōu)閲?guó)際上首次報(bào)道,表明中國(guó)人與其他種族之間的遺傳異質(zhì)性。404個(gè)家系中有83.17%的家系不攜帶已知基因PSENs/APP突變,表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。

          該研究在一個(gè)AD家系中鑒定出ZDHHC21基因的一個(gè)變異位點(diǎn)(C.9A>T,p.T209S)并預(yù)測(cè)有很強(qiáng)的致病性。該家系所有的AD患者均攜帶此突變,而未患AD的家庭成員均未攜帶,表明符合疾病共分離。為進(jìn)一步探索該突變引起AD的分子機(jī)制,利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)構(gòu)建了ZDHHC21 p.T209S點(diǎn)突變小鼠。該小鼠模型表現(xiàn)出空間學(xué)習(xí)記憶障礙,腦內(nèi)Aβ累積、tau過(guò)度磷酸化和神經(jīng)元丟失,提示該突變具有較強(qiáng)的致病性。

          該研究還發(fā)現(xiàn)棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可減輕神經(jīng)元對(duì)興奮性毒性的敏感性,從而逆轉(zhuǎn)突觸功能損傷。該研究表明,ZDHHC21特異性底物的異常棕櫚酰化是驅(qū)動(dòng)AD的新機(jī)制,可能成為未來(lái)AD治療的潛在靶點(diǎn)。

          (受訪者供圖)

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