科技日報記者?符曉波

深夜的校園萬籟俱寂，廈門大學(xué)橢圓樓內(nèi)卻燈火通明——這是國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心普通的一天。每周工作6天、每天工作超過12小時，是夏寧邵教授和團隊成員的工作常態(tài)。他們爭分奪秒地工作，一項重要任務(wù)就是和HPV（人乳頭瘤病毒）賽跑。

談及HPV，相信許多人并不陌生。宮頸癌威脅女性健康，持續(xù)的HPV感染是這一疾病的核心誘因。很長一段時間，盡管HPV疫苗已經(jīng)問世，但受制于進口疫苗的壟斷價格和有限的供應(yīng)量，國內(nèi)普及率一直很低。

(資料圖片)

2019年，由夏寧邵團隊聯(lián)合萬泰生物研制的首支國產(chǎn)HPV疫苗（俗稱宮頸癌疫苗）馨可寧上市，打破了進口疫苗長期壟斷的局面，使中國成為繼美國和英國之后，世界上第3個實現(xiàn)宮頸癌疫苗獨立供應(yīng)的國家。更為難得的是，接種國產(chǎn)HPV疫苗3針總費用僅為進口疫苗價格的一半多。

鎖定大腸桿菌生產(chǎn)人用疫苗

這場歷時18年的疫苗攻堅戰(zhàn)，步步艱辛。

此前，世界主流基因工程疫苗采用酵母細胞、昆蟲細胞或哺乳動物細胞等真核細胞作為制備疫苗的表達系統(tǒng)，因為它們與人體細胞結(jié)構(gòu)接近，在技術(shù)上便于對感染人類病原體進行基因表達和蛋白修飾。

但這一方法技術(shù)壁壘高，核心技術(shù)被國外壟斷。該怎樣獨辟蹊徑、突出重圍？

無數(shù)次嘗試，無數(shù)次失敗。夏寧邵團隊通過大量反復(fù)實驗，終于尋覓到成功的一線之機，他們將目光瞄向了一種人們耳熟能詳?shù)募毦竽c桿菌。

“與仿制藥不同，我們開辟了一條全新的技術(shù)線路。它不僅繞過國際制藥巨頭的專利壁壘，還為全世界疫苗研究和生產(chǎn)貢獻出一種質(zhì)優(yōu)價廉的選擇。”談到馨可寧的創(chuàng)新之處，疫苗研制團隊主要成員、廈門大學(xué)國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心副主任張軍自豪地告訴科技日報記者。

團隊在疫苗方面取得突破的關(guān)鍵是將大腸桿菌作為人用疫苗生產(chǎn)的工程細胞，在全球首創(chuàng)出原核表達類病毒顆粒疫苗技術(shù)體系。張軍介紹，大腸桿菌作為表達系統(tǒng)具備獨特優(yōu)勢，制備簡單、成本低廉，雖然研發(fā)階段門檻很高，但是一旦實現(xiàn)技術(shù)突破，易于大規(guī)模復(fù)制生產(chǎn)，能大大提高疫苗的可及性。

疫苗研制初期，學(xué)術(shù)界、工業(yè)界不少人用懷疑的眼光看待夏寧邵團隊從事的研究，特別是得知他們要用大腸桿菌表達復(fù)雜的HPV蛋白，認為“幾乎不可能”。

“創(chuàng)新一定是走前人沒有走過的路。當(dāng)然，我們的堅持也不是盲目的，一系列符合預(yù)期的前期實驗數(shù)據(jù)，增強了我們沿著這條線路走下去的決心。”張軍說。

每個環(huán)節(jié)都經(jīng)歷無數(shù)次試錯

大腸桿菌究竟能不能用于生產(chǎn)人用疫苗？這是讓團隊備受質(zhì)疑的根本性問題。

重組蛋白表達是基因工程疫苗生產(chǎn)工藝中關(guān)鍵的一環(huán)。研究人員要將帶有一段病原體的基因片段轉(zhuǎn)入合適的細胞中，使之表達蛋白抗原，純化后制得疫苗。

大腸桿菌是原核生物，后期基因修飾和蛋白純化復(fù)性的難度很高。

HPV型別有上百種，蛋白結(jié)構(gòu)復(fù)雜。通過大腸桿菌表達后的抗原需要組裝成類似于天然病毒的類病毒顆粒，才能發(fā)揮疫苗的作用。制備該抗原的關(guān)鍵是要對候選抗原蛋白的多個半胱氨酸殘基精準(zhǔn)配對，并形成正確的二硫鍵以及構(gòu)象正確的五聚體。團隊整整摸索了15年，才突破從候選抗原蛋白到類病毒顆粒的全鏈條關(guān)鍵技術(shù)。

團隊成員李少偉回憶，在疫苗攻堅階段，他們花了幾個月時間，從廈門一家醫(yī)院的宮頸病變患者身上克隆到用于疫苗研發(fā)的HPV L1基因，隨后在大腸桿菌中表達獲得了HPV類病毒顆粒，取得重大進展。但在疫苗工藝開發(fā)過程中，遇到其中一“價”的生產(chǎn)工藝難題。參與研究的學(xué)生卡在關(guān)鍵點上，“崩潰落淚”，而后又“默默收起情緒”，繼續(xù)實驗。

“在最初幾年，我們團隊很少有重磅的論文發(fā)出，但大家都不計個人得失，心甘情愿地付出。”張軍介紹，基于嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶嶒灁?shù)據(jù)和科學(xué)論證，團隊屏蔽“雜音”，靜心鉆研，堅持利用大腸桿菌原核細胞系統(tǒng)作為研究對象。

“疫苗研制階段，每個環(huán)節(jié)都經(jīng)歷了無數(shù)次試錯，大家沮喪、失落，再重整旗鼓。創(chuàng)新沒有神話，唯有拿出堅實的科學(xué)數(shù)據(jù)，真正解決技術(shù)問題，才能贏得同行的認可。”張軍說。

首支走出國門的HPV疫苗

橢圓樓者，“進取”之謂也，“創(chuàng)新”之謂也。

上萬名志愿者、醫(yī)務(wù)人員、研究者參與，上萬次實驗、失敗再嘗試……就這樣，HPV疫苗從立項研制到最終上市，走過了18個春秋。

如今，馨可寧不僅實現(xiàn)了國內(nèi)量產(chǎn)，還獲得世界衛(wèi)生組織PQ認證和摩洛哥、尼泊爾的上市許可，成為首支走出國門的HPV疫苗。基于這套自主創(chuàng)新的技術(shù)線路，中國有望在未來研制更多更為復(fù)雜的疫苗。

夏寧邵帶領(lǐng)團隊不斷突破重重技術(shù)挑戰(zhàn)。回首走過的路，每一支疫苗的研發(fā)過程都跨越10年以上，但團隊的腳步從未停歇。

“進口疫苗價格昂貴，質(zhì)優(yōu)價廉的國產(chǎn)HPV疫苗是我國重大的民生需求。”夏寧邵表示，“也許有人認為我們總能把握住前沿方向，但我們現(xiàn)有的成果依靠的不是天賦，而是耐心與毅力。”

眼下，第二代九價宮頸癌疫苗正開展Ⅲ期臨床試驗，第三代宮頸癌疫苗（二十價）已實現(xiàn)技術(shù)突破……

黨的二十大報告提出，堅持面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，加快實現(xiàn)高水平科技自立自強。“面向國家重大需求、面向人民生命健康，是我們團隊始終如一的科研初心。”談起下一步的打算，夏寧邵說，“創(chuàng)新之路有許多種選擇方向，我們選擇的每個項目都會是持久戰(zhàn)。支撐我們的精神信仰，是為人民群眾謀求健康福祉的理想，以及對病毒免疫之路的不竭探索！”

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