根據賓夕法尼亞大學醫學院的一項新研究，一種實驗性免疫療法可以暫時重編程患者的免疫細胞，僅通過單次注射mRNA制劑來攻擊特定目標。圖片來源：CC0 Public Domain
科技日報記者 張夢然
據6日發表在《科學》雜志上的一項研究，美國科學家展示了一種使用mRNA制劑重新編程T細胞（一種強大的免疫細胞）以攻擊心臟成纖維細胞的新方法。在模擬心力衰竭的小鼠實驗中，由重編程的T細胞引起的心臟成纖維細胞的減少導致纖維化的戲劇性逆轉。
心力衰竭通常是由成纖維細胞驅動的，這些成纖維細胞通過長期過度產生使心肌變硬、損害心臟功能的纖維物質來應對心臟損傷和炎癥——這種情況稱為纖維化。
資深作者、賓夕法尼亞大學醫學院喬納森·愛潑斯坦說，纖維化是許多嚴重疾病的基礎，包括心力衰竭、肝病和腎衰竭，這項技術可能成為解決巨大醫療負擔的一種可擴展且負擔得起的方式。其最顯著的進步是能夠為特定的臨床應用設計T 細胞，而無需將它們從患者體內取出。
這項新技術基于嵌合抗原受體(CAR) T細胞技術，迄今為止，該技術需要采集患者的T細胞并在實驗室中對其進行基因重編程，以識別體內特定細胞類型的標記物。然后，使用細胞培養技術使這些專門靶向的T細胞增殖，并重新注入患者體內以攻擊特定的細胞類型。首個CAR-T細胞療法由賓夕法尼亞大學和費城兒童醫院研究人員開發，并于2017年獲得美國食品和藥物管理局的批準，用于治療某些白血病，后來被批準用于治療淋巴瘤，這些白血病源自稱為B細胞的免疫細胞。
盡管CAR-T細胞技術目前主要用于治療癌癥，并在許多其他曾無望治愈的病例中取得了顯著的結果，但其開發人員長期以來一直設想將這種方法用于其他疾病。事實上，愛潑斯坦及其同事在2019年的一項研究中表明，標準的CAR-T細胞方法可用于攻擊心力衰竭小鼠模型中過度活躍的心臟成纖維細胞并恢復心臟功能。
然而，當針對人類的心力衰竭或其他纖維化疾病時，這種標準CAR-T細胞策略會出現問題。成纖維細胞在體內具有正常且重要的功能，尤其是在傷口愈合方面。經過基因重編程以攻擊成纖維細胞的CAR-T細胞可在體內存活數月甚至數年，一直抑制成纖維細胞數量并損害傷口愈合。
因此，在這項新研究中，愛潑斯坦及其同事設計了一種更臨時和可控且程序上更簡單的CAR-T細胞療法。他們設計了編碼T細胞受體的mRNA，該受體靶向活化的成纖維細胞，并將mRNA封裝在微小的氣泡狀脂質納米粒子 (LNP) 中，這些納米粒子本身被T細胞上的分子所覆蓋。該技術對于目前在全球使用的mRNA新冠疫苗也至關重要。
研究人員表示，標準CAR-T細胞技術涉及在體外修飾患者的T細胞，這種技術既昂貴又難以擴展以用于常見疾病或在不太富裕的國家使用。在體內制造功能性 CAR-T細胞極大地擴展了mRNA/LNP平臺的前景。”
注射到小鼠體內，封裝的mRNA分子被T細胞吸收，并作為產生成纖維細胞靶向受體的模板，有效地重新編程T細胞以攻擊活化的成纖維細胞。然而，這種重新編程是非常暫時的。mRNA沒有整合到T細胞DNA中，在T細胞內僅存活幾天——之后T細胞恢復正常，不再靶向成纖維細胞。
科學家們發現，盡管活性持續時間很短，但在模擬心力衰竭的小鼠體內注射mRNA成功地重新編程了大量小鼠T細胞，導致動物心臟纖維化顯著減少，并恢復了大部分正常的心臟大小和功能，治療后一周沒有持續的抗成纖維細胞T細胞活性的證據。
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