通訊員 王安強 高翔宇 盧新璞 科技日報記者 代小佩
12月17日，北京大學腫瘤醫院季加孚教授研究團隊和北京大學生物醫學前沿創新中心、生命科學學院、北京未來基因診斷高精尖創新中心（ICG）張澤民教授團隊合作，在《科學》主刊在線發表題為“Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells (泛癌癥腫瘤浸潤T細胞的單細胞圖譜)”論文。研究團隊在國際上首次從單細胞水平對包括胃癌在內的21種癌癥的腫瘤浸潤T細胞進行深入系統分析，結合單細胞基因表達譜和T細胞受體序列，系統刻畫了腫瘤浸潤性T細胞的異質性和動態性，并系統比較了不同癌癥類型之間的異同，構建了系統的單細胞水平泛癌癥T細胞圖譜，為精準靶向胃癌等多癌種內浸潤T細胞的免疫治療提供了重要理論基礎。
T細胞單細胞圖譜的研究框架和主要發現 （北京大學腫瘤醫院供圖）
胃癌是嚴重危害中國人健康的惡性腫瘤，全球年新發病例逾百萬，中國占44%，主要的臨床問題是危害大、治療難、預后差。相對其他腫瘤而言，胃癌治療手段有限，藥物選擇相對較少，基于標準化治療基礎上的胃癌精準醫療的創新進展，有賴于對胃癌在內的癌細胞更加深層次的刻畫，為尋找新型治療靶點提供理論依據。
上述研究團隊從臨床問題出發，通過整合團隊自己產出的單細胞轉錄組測序數據及已發表的公共數據，構建了以胃癌為代表的15個癌種內的髓系細胞圖譜，并系統性地比較了各髓系細胞類群在不同癌種間組成、發育及功能上的異同。
在此基礎上，研究團隊進而構建了系統的單細胞水平泛癌癥T細胞圖譜，圖譜涵蓋了來自21種癌癥類型的316名患者的397,810個高質量T細胞數據。共識別出17個CD8+ T細胞類群和24個CD4+ T細胞類群。不同組織來源的T細胞在組成上差異明顯，表明腫瘤微環境明顯地重塑了腫瘤浸潤T細胞狀態。
同時，研究揭示了CD8+ T細胞耗竭的兩條常見路徑，即分別通過效應記憶T細胞或組織駐留記憶T細胞達到終末耗竭狀態。對于 CD4+ T細胞，研究發現腫瘤中的兩種T濾泡輔助細胞，并進一步發現其與腫瘤突變負荷相關，提示了腫瘤細胞是如何塑造腫瘤微環境。最后根據腫瘤浸潤T細胞的組成，腫瘤患者可以分為末期耗竭CD8+ T細胞占比高與組織駐留記憶CD8+ T細胞占比高的兩個亞組群。基于T細胞的腫瘤免疫分型為理解腫瘤浸潤T細胞的總體特性提供了理論基礎，為開發新的癌癥免疫療法和患者篩選提供了理論依據。
聯合研究團隊進一步深入研究胃癌的腫瘤浸潤T細胞組成及其轉化路徑，發現胃癌中的腫瘤浸潤終末耗竭性T細胞主要通過ZNF683+CXCR6+組織駐留記憶T細胞即P2路經轉化而來，而對于CD4+ T細胞群，TNFRSR9+ Treg則更多由SIPR1+Treg轉化而來，研究為精準靶向胃癌腫瘤微環境中的特定腫瘤浸潤T細胞提供了理論依據。研究發現胃癌腫瘤組織中的終末耗竭性T細胞、TNFRSR9+ Treg和TCF+耗竭性T細胞水平偏低，而ZNF683+CXCR6+組織駐留記憶T細胞水平則較高。
研究者進一步深入分析胃癌和其他腫瘤組織中的T細胞組成，發現胃癌腫瘤組織中存在較低比例的終末耗竭CD8+T細胞和較高比例的組織駐留記憶CD8+T細胞，暗示胃癌腫瘤微環境中具有較好的抗腫瘤T細胞組成，為進一步開發胃癌的精準靶向免疫治療提供了理論依據。基于單細胞轉錄組數據的腫瘤T細胞組分分析將有望于腫瘤免疫治療患者的精準篩選。
泛癌腫瘤浸潤T細胞分布情況 （北京大學腫瘤醫院供圖）
研究團隊完成包括胃癌在內的多種癌癥類型的腫瘤微環境系統刻畫，腫瘤微環境的特征性靶點為新的免疫靶向藥物設計提供了理論依據與指導方向，將有望推動胃癌新型靶向診療水平新的提升，使更多胃癌患者獲益。
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