近日，北京大學藥學院研究員劉濤課題組與華東師范大學生命科學學院研究員葉海峰課題組合作研發一種快速調控胰島素表達的基因開關，為合成生物學和細胞治療研究提供新的工具。相關研究成果于11月15日在線發表于《自然—化學生物學》。
全球有超過4.6億糖尿病患者，注射胰島素是許多患者每天不得不面對的生理或心理障礙。細胞治療被認為是有望替代胰島素注射的糖尿病治療方式，通過裝配胰島素表達調控基因改造細胞，可以賦予細胞分泌胰島素的能力。近年來，科學家利用合成生物學原理設計了一系列用于調控胰島素表達的基因開關，可以通過口服化學小分子激活工程細胞表達胰島素。然而，這些開關是基于轉錄因子介導的轉錄水平調控而設計的，激活過程復雜，起效時間慢，難以滿足血糖精準控制的要求。
劉濤課題組與葉海峰課題組合作，將視線放在了蛋白質翻譯過程，利用基因密碼子擴展技術直接在蛋白質翻譯水平設計開關，可以跨越轉錄過程，快速產生胰島素。基因密碼子擴展技術是利用氨酰tRNA合成酶和tRNA將非天然氨基酸(ncAA)定點插入蛋白質的技術。研究人員在胰島素基因上引入琥珀密碼子，并將氨酰tRNA合成酶和tRNA一同整合到哺乳動物細胞基因組中，構建了細胞治療系統，命名為NATS系統。在ncAA刺激下，氨酰tRNA合成酶催化形成ncAA-tRNA，然后ncAA-tRNA識別琥珀密碼子啟動胰島素的翻譯。
研究人員比較了NATS系統和經典的轉錄水平調控開關的調控速度。結果證明，NATS系統接觸ncAA刺激1分鐘就足以激活蛋白翻譯，在加入ncAA刺激2小時后就可以檢測到目的蛋白表達。為了研究NATS系統在動物體內的降血糖效果，研究人員將NATS系統移植到糖尿病小鼠體內，小鼠口服ncAA后90分鐘就可以明顯降低血糖。這樣快速的胰島素表達效果，是轉錄水平調控開關無法達到的。
糖尿病是需要終身服藥的慢性疾病，因此藥物的安全性和患者的依從性是影響糖尿病治療的重要因素。許多ncAA本身就是細胞的代謝物質，有些還被添加到食物或飲料中。研究人員將ncAA與小鼠飼料混合制作了“ncAA餅干”，喂食糖尿病小鼠，可以實現長達1個月的胰島素表達和血糖控制，提高了給藥的方便性。同時，研究人員還做了ncAA的長期毒性實驗，結果并未觀察到長期服用ncAA的小鼠有生理指標異常。
此外，研究人員還將NATS系統構建到多種哺乳動物細胞上，如干細胞等，調控不同目的蛋白的表達。還證明NATS系統可以與經典的轉錄調控系統兼容，利用不同化學小分子可以在翻譯水平和轉錄水平同時調控目的蛋白表達。該研究表明，基于翻譯水平調控的NATS系統擁有快速調控藥物蛋白表達的優勢，為細胞治療領域提供了新的調控工具。
該研究獲得北京市杰出青年基金、國家自然科學優秀青年基金、國家“重大新藥創制”專項、科技部合成生物學重點專項、上海市科委合成生物學重大項目、深圳合成生物學創新研究院對外開放基金等項目的支持。(秦志偉)
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