人類干細(xì)胞研究又向前推進(jìn)一步。

4月15日一篇發(fā)表在權(quán)威期刊《細(xì)胞》(Cell)雜志上的論文引起科學(xué)界轟動(dòng)，這篇題為“體外人擴(kuò)展多能干細(xì)胞對(duì)猴胚胎的嵌合作用”(Chimeric contribution of human extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo )的論文，闡述了研究團(tuán)隊(duì)將人類干細(xì)胞首次注射到非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物食蟹猴的胚胎中，人類細(xì)胞占比達(dá)到預(yù)期。人-猴嵌合胚胎存活了近20天。

嵌合胚胎，就是讓不同物種來(lái)源的細(xì)胞，在同一個(gè)胚胎中存活?！犊茖W(xué)》雜志認(rèn)為，通過(guò)將人類干細(xì)胞引入其他動(dòng)物的胚胎中，人們有朝一日能制造出新的心臟和腎臟，拯救需要接受移植的患者。

“這類胚胎中嵌合基因技術(shù)的研究，可以將人的一些特定的基因植入動(dòng)物的胚胎基因中，從而為藥品、疫苗、試劑等研發(fā)提供體外模型，對(duì)疾病的研究具有積極意義。”上海市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院副院長(zhǎng)朱同玉對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。

但倫理方面的挑戰(zhàn)也伴隨科學(xué)技術(shù)的突破而來(lái)。這項(xiàng)開創(chuàng)性的研究在引起科學(xué)界高度關(guān)注的同時(shí)，也受到來(lái)自公眾與學(xué)界的爭(zhēng)議。

這項(xiàng)研究由昆明理工大學(xué)靈長(zhǎng)類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院和省部共建非人靈長(zhǎng)類生物醫(yī)學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室季維智院士團(tuán)隊(duì)，譚韜、牛昱宇、代紹興課題組與美國(guó)索爾克生物研究所胡安·卡洛斯·伊斯皮瓦·貝爾蒙特(Juan Carlos Izpisa Belmonte) 和得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心吳軍等合作完成。

在這項(xiàng)最新的研究中，研究人員將食蟹猴的受精卵進(jìn)行體外培養(yǎng)，并在受精后的第6天，向132個(gè)食蟹猴囊胚注射了25個(gè)人類擴(kuò)展多能干細(xì)胞。注入了人干細(xì)胞的食蟹猴囊胚到受精的第19天時(shí)，仍有3個(gè)存活。研究人員發(fā)現(xiàn)，在人-猴嵌合體囊胚持續(xù)生長(zhǎng)的過(guò)程中，人類細(xì)胞所占百分比達(dá)到了4%。

該研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人之一季維智院士認(rèn)為，人類細(xì)胞占比4%的這一結(jié)果證明，人-猴嵌合體胚比人干細(xì)胞與其他物種嵌合的效率更高。在人-猴嵌合體囊胚之前，國(guó)內(nèi)外的其他團(tuán)隊(duì)還做過(guò)人-豬嵌合胚以及人-鼠的嵌合胚，在這些嵌合胚胎中，人干細(xì)胞嵌合比例僅0.001%~0.01%。

自上世紀(jì)70年代起，科學(xué)家們就在研究跨物種的嵌合體，以了解早期發(fā)育如何進(jìn)行，或是尋找在醫(yī)療上的潛在應(yīng)用。部分試驗(yàn)成果令人鼓舞——2017年，科學(xué)家們將小鼠干細(xì)胞發(fā)育成的胰臟，移植到了大鼠的胚胎中，治好了后者的糖尿病。

研究人員曾將人類的干細(xì)胞植入豬的胚胎里。幾周后，大約每10萬(wàn)個(gè)細(xì)胞里，只有1個(gè)細(xì)胞屬于人類。猴子胚胎在發(fā)育過(guò)程、形態(tài)上，跟人類胚胎最相似，選擇與人在親緣關(guān)系上最近的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物是最理想的，也對(duì)臨床應(yīng)用有更好的參考價(jià)值。

利用非人靈長(zhǎng)類研究生物醫(yī)學(xué)的前沿基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題和復(fù)雜疾病的機(jī)制有重要意義。

貝爾蒙特也在研究發(fā)表后的一份聲明中指出，通過(guò)轉(zhuǎn)錄組分析，該研究發(fā)現(xiàn)嵌合胚胎里的人類細(xì)胞與猴子細(xì)胞之間存在一些新的交流通路。在過(guò)去的嵌合體研究中，人類細(xì)胞整合到宿主組織的效率很低。如果能理解這些通路的作用，有望讓人們克服不同物種間的障礙，提高產(chǎn)生嵌合體的效率，用于未來(lái)研究。

長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，研究人員希望能用這些嵌合體研究早期人類發(fā)育，開發(fā)疾病模型，篩選潛在新藥，并制造可用于移植的細(xì)胞、組織或是器官。

“最新的研究再次證實(shí)了人-猴嵌合胚胎的可行性，嵌合囊胚正常發(fā)育后，人類細(xì)胞所占比也能達(dá)到預(yù)期。但是，要真正培育出異體器官還有很長(zhǎng)的路要走。”季維智院士表示，人-猴嵌合胚仍然處于異種嵌合基礎(chǔ)研究的第一步，但會(huì)對(duì)未來(lái)完成體外器官培育有重要的參考價(jià)值。他預(yù)測(cè)，以目前科學(xué)和技術(shù)發(fā)展的速度，有望在未來(lái)10年左右完成體外器官的培育。

朱同玉還提到了器官尺寸的問(wèn)題。在本研究中使用的食蟹猴的腎臟非常小，只有拇指大小，可能不適合人類，而豬和人的器官尺寸比較接近，但人-豬嵌合體的整合效率又較低，因此未來(lái)需要更多類似的研究來(lái)提供更多技術(shù)上的洞見(jiàn)。

干細(xì)胞技術(shù)走向臨床的挑戰(zhàn)

這項(xiàng)最新研究成果的發(fā)表，也是人類科學(xué)界的一項(xiàng)重大突破。

在人-猴嵌合體囊胚研究之前，在《細(xì)胞》《科學(xué)》和《自然》等頂級(jí)期刊上，已經(jīng)有多項(xiàng)相關(guān)研究發(fā)表。在遵循國(guó)際和國(guó)家相關(guān)指南的前提下，去年研究人員首次繪制了人類胚胎體外培育14天的發(fā)育譜系，并發(fā)展了猴胚胎在體外培育至20天的體系，較深入地理解了靈長(zhǎng)類胚胎早期發(fā)育的一些重要問(wèn)題，為本次研究奠定了基礎(chǔ)。

在生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)快速發(fā)展的今天，對(duì)人干細(xì)胞的研究，將為研究人類發(fā)育、遺傳病提供依據(jù)。但由于技術(shù)限制，目前的培養(yǎng)體系只能支持猴胚胎體外發(fā)育到20天。季維智院士認(rèn)為，在成功培育出體外器官之前，研究人員還需要對(duì)關(guān)鍵基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題有更加深入的了解，并取得關(guān)鍵技術(shù)的進(jìn)一步突破。

季維智院士表示，干細(xì)胞研究走向臨床應(yīng)用之前，至少還有三個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題要解決：首先是干細(xì)胞多能性的機(jī)制;第二是穩(wěn)定的、質(zhì)量均一的干細(xì)胞體外擴(kuò)增;第三是干細(xì)胞的安全性和有效性的臨床前評(píng)價(jià)。

針對(duì)一些對(duì)基礎(chǔ)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)原理不太了解公眾將此稱為“人猴雜交”，季維智院士明確予以澄清。

他表示：“人-猴嵌合胚胎絕不是人猴雜交。雜交的意思是通過(guò)基因融合，創(chuàng)造新物種。而此次人-猴嵌合胚胎是把人干細(xì)胞注入猴子囊胚中形成的嵌合體模型，使人干細(xì)胞生存在非人體環(huán)境中。”

但他承認(rèn)，在人類胚囊體外培育上，倫理問(wèn)題確實(shí)客觀存在。但人-猴嵌合胚的本質(zhì)是，把猴子胚胎作為人干細(xì)胞發(fā)育的環(huán)境，本質(zhì)上并未發(fā)生生殖嵌合，并不有悖相關(guān)倫理問(wèn)題。“隨著科技的發(fā)展，相信對(duì)一些研究倫理限定也會(huì)修訂，以適應(yīng)科學(xué)的發(fā)展。”季維智院士表示。

“對(duì)科學(xué)未知領(lǐng)域的探索值得鼓勵(lì)，這項(xiàng)研究是一個(gè)很好的嘗試，在目前的階段未見(jiàn)有涉及到倫理的問(wèn)題。” 一位來(lái)自中科院的研究員對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。

他表示：“干細(xì)胞能不能分化成某個(gè)器官，能分化成多少種器官，與受體本身細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)如何，這些科學(xué)問(wèn)題都非常值得探討，應(yīng)該把更多的關(guān)注聚焦到這些方面。”

上述研究員告訴第一財(cái)經(jīng)記者，如果兩種不同物種的組織真的能夠很好地一起生長(zhǎng)，那么未來(lái)就可以進(jìn)一步探索人們是否可以在動(dòng)物體內(nèi)生長(zhǎng)供人體用的器官。“這是未來(lái)可能面臨的倫理問(wèn)題，是否能夠把這種器官植入人體還需要做臨床試驗(yàn)。從現(xiàn)在的階段來(lái)看，科研人員如果能證明兩種組織能一起生長(zhǎng)，就已經(jīng)非常了不起了。”

《細(xì)胞》發(fā)表的評(píng)論文章也指出，上述討論目前僅限于研究本身。倘若這些人-猴混合胚胎不只是停留在體外實(shí)驗(yàn)的階段，而是進(jìn)入了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，植入到了動(dòng)物體內(nèi)，最后發(fā)育成某種生物，甚至最終被生下，那么顯然面臨的倫理問(wèn)題要復(fù)雜得多。

也有一些科學(xué)家認(rèn)為，由于對(duì)器官和組織的來(lái)源爭(zhēng)議，此類關(guān)于嵌合體的研究具有高度敏感性。比如西班牙一所大學(xué)的發(fā)育生物學(xué)家阿方索·馬丁內(nèi)斯·阿里亞斯(Alfonso Martinez Arias)認(rèn)為，相比猴子，用牛與豬來(lái)做研究就能避免挑戰(zhàn)倫理邊界的風(fēng)險(xiǎn)。還有科學(xué)家提議，在不使用動(dòng)物的情況下探索類器官領(lǐng)域的相關(guān)研究。

上海市某三甲醫(yī)院的心內(nèi)科主任告訴第一財(cái)經(jīng)記者，干細(xì)胞用于臨床是必然的趨勢(shì)，在一些國(guó)家，包括國(guó)內(nèi)一些醫(yī)院對(duì)某些疾病已經(jīng)開始使用干細(xì)胞療法，但是現(xiàn)在對(duì)于其分化的可控性、對(duì)于疾病治療的可靠性、潛在致瘤性、胚胎干細(xì)胞應(yīng)用的倫理性，以及誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞iPS 細(xì)胞可控性、細(xì)胞批次的一致性等問(wèn)題還有一些疑慮。(作者 錢童心)

關(guān)鍵詞： 人猴嵌合胚胎