一直以來(lái)，當(dāng)大腦需要藥物治療時(shí)，無(wú)論是阿爾茨海默病、腦腫瘤，還是因?yàn)槟X部遭受外傷，由于血腦屏障的存在，要把藥物分子送達(dá)所需的腦組織是一項(xiàng)非常艱巨的任務(wù)。但現(xiàn)在科學(xué)家們屢屢對(duì)此難題發(fā)起挑戰(zhàn)。

3月10在《科學(xué)》的子刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上，來(lái)自美國(guó)西北大學(xué)的研究人員發(fā)文稱，他們開發(fā)了一種球形核酸藥物，這種藥物由核心的納米顆粒與靶向小分子干擾RNA (siRNA)結(jié)合而成，能在靜脈注射全身給藥后穿越血腦屏障，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡。

稍早在2021年初，《科學(xué)》子刊《科學(xué)進(jìn)展》也發(fā)表了一篇研究論文，哈佛醫(yī)學(xué)院和麻省理工學(xué)院的科學(xué)家們，利用納米顆粒突破血腦屏障，為解決藥物遞送難題，提供了一種富有潛力的新方法。

目前使用納米顆粒作為載體向大腦遞送藥物的研究頗具前景，科學(xué)家們也對(duì)納米顆粒突破血腦屏障寄予厚望。雖然這項(xiàng)技術(shù)真正應(yīng)用于臨床還有很長(zhǎng)的路要走，但納米顆粒已開啟向大腦“遞藥”的征程。

血腦屏障是大腦的“大門”

在過(guò)去的幾十年里，科學(xué)家們已經(jīng)確定了導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的生物途徑，并開發(fā)了針對(duì)這些途徑的有前途的分子制劑。然而，將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床批準(zhǔn)的治療方法的進(jìn)展速度要慢得多，部分原因是人們?cè)趯⒅委熕幬锎┻^(guò)血腦屏障并送入大腦方面所面臨的挑戰(zhàn)。

血腦屏障到底是什么“銅墻鐵壁”，如此難以逾越?

血腦屏障是人類重要的自我保護(hù)機(jī)制之一，它是由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和脈絡(luò)叢構(gòu)成，僅允許特定類型的分子從血液流進(jìn)入大腦神經(jīng)元和其他周圍細(xì)胞，因此可以阻止有害物質(zhì)由血液進(jìn)入腦組織。

“通俗來(lái)講，血腦屏障就是大腦的‘大門’”。南開大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員薛雪介紹，大腦作為人體的“機(jī)密重地”，掌控著人體的多項(xiàng)重要功能，血腦屏障能夠阻擋血液中的有害物質(zhì)，保護(hù)腦組織的安全。但這也意味著，它也阻止了大多數(shù)小分子藥物和大分子(例如肽，蛋白質(zhì)和基于基因的藥物)入腦，嚴(yán)重限制了神經(jīng)中樞系統(tǒng)疾病(例如神經(jīng)退行性疾病、腦腫瘤，腦部感染和中風(fēng)等)的治療。

納米顆粒可突破血腦屏障向大腦遞藥

如何跨越血腦屏障，將藥物遞送到腦內(nèi)作用于病灶成為醫(yī)學(xué)界十分棘手的難題。國(guó)內(nèi)外的科學(xué)家們不約而同地想到了納米顆粒，作為藥物遞送的載體工具突破血腦屏障。

哈佛醫(yī)學(xué)院和麻省理工學(xué)院科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)的繼發(fā)性損傷，可能導(dǎo)致阿爾茨海默病、帕金森病，以及其他神經(jīng)退行性疾病。之前開發(fā)的在創(chuàng)傷性腦損傷后將治療藥物遞送進(jìn)入大腦的方法，依賴于創(chuàng)傷后血腦屏障暫時(shí)被破壞的短時(shí)間窗口，在血腦屏障修復(fù)后，就缺乏有效的藥物遞送工具。

因此科研人員利用siRNA治療可針對(duì)特定的病理通路，可為急性腦損傷治療提供精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)方法。而后以聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺為框架，利用顆粒內(nèi)部陽(yáng)離子類脂分子實(shí)現(xiàn)對(duì)siRNA的絡(luò)合，最終形成siRNA遞送納米顆粒。

“通過(guò)精確的設(shè)計(jì)，納米顆粒表面的活性劑以及受體，就像納米載體‘士兵’用來(lái)攻陷血腦屏障這座‘城墻’所使用的‘兵器’。”薛雪介紹，而后再篩選合適的“兵器“以及攜帶”兵器的數(shù)量”，納米載體”士兵”就能成功實(shí)現(xiàn)最大程度的siRNA包載以及血腦屏障跨越的效率，從而達(dá)到了良好的急性腦損傷基因治療效果。

通常治療腦部疾病的藥物都需要口服或靜脈注射，而后通過(guò)消化系統(tǒng)或者直接進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)作用于病灶。這種方法用藥，血腦屏障是必經(jīng)之路。天津大學(xué)常津教授團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，為納米顆粒攜帶藥物找一條進(jìn)入大腦的“捷徑”。他們嘗試把藥物從鼻腔滴入，繞開血腦屏障“抄近路”進(jìn)入大腦。

“我們研制的納米顆粒由人體自身的血清白蛋白做成，具有良好的生物安全性。”常津教授團(tuán)隊(duì)的武曉麗老師介紹，為了跨越鼻腔黏膜這道天然屏障靶向病灶，他們?cè)诩{米顆粒上添置了兩種特別的“小裝備”：一種是可跨越鼻粘膜的跨膜肽(TAT)，可提高納米顆粒跨過(guò)鼻黏膜的效率;另一種是靶向制劑神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)，可以幫助已穿過(guò)鼻黏膜的藥物，快速聚集到腦內(nèi)病變部位。

同樣是利用納米顆粒作為載體，薛雪團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種半乳糖修飾的“三重相互作用”穩(wěn)定的聚合siRNA納米藥物，利用禁食和補(bǔ)充葡萄糖控制血糖變化這種生物策略，以觸發(fā)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Glut1)循環(huán)，Glut1特異性識(shí)別聚合siRNA納米藥物，通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的胞吞作用使聚合siRNA納米藥物從腦血管內(nèi)皮細(xì)胞腔面遷移到基底面，增強(qiáng)siRNA在血腦屏障中的遞送。

“研究表明，聚合siRNA納米藥物具有良好的血液穩(wěn)定性，可以通過(guò)血糖控制的Glut1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)有效地穿透血腦屏障。”薛雪介紹，為了迷惑血腦屏障的“守衛(wèi)”，增加通過(guò)效率，我們還增加了偽裝，把聚合siRNA納米藥物偽裝成紅細(xì)胞膜。

納米顆粒治療腦部疾病前景廣闊

哈佛醫(yī)學(xué)院和麻省理工學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)表示，雖然是使用創(chuàng)傷性腦損傷模型來(lái)探索和開發(fā)這項(xiàng)新技術(shù)，但是基本上神經(jīng)系統(tǒng)疾病都可以從這項(xiàng)工作中受益。這一納米顆粒遞送平臺(tái)，不僅僅局限于遞送tau蛋白抑制劑，還可以用于遞送多種藥物，包括抗生素、抗腫瘤藥、神經(jīng)肽等等，這可能會(huì)改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的游戲規(guī)則。研究團(tuán)隊(duì)還表示，這項(xiàng)研究結(jié)果為朝著多個(gè)治療目標(biāo)以及進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)提供了巨大動(dòng)力。

“未來(lái)可以把納米顆粒作為一個(gè)載體平臺(tái)，攜帶多種藥物。同時(shí)在納米顆粒上裝載各種靶向，使得給藥更加精準(zhǔn)。”武曉麗介紹，他們團(tuán)隊(duì)目前將納米技術(shù)與靶向控釋、光遺傳學(xué)、聲遺傳等技術(shù)相結(jié)合，合成多種具有優(yōu)異特性的納米材料，自主研發(fā)了一系列多模態(tài)探針引導(dǎo)的可視化納米藥物，應(yīng)用于多種疾病的可視化治療。

不過(guò)目前大部分納米顆粒技術(shù)還停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，對(duì)于很多機(jī)制還不是特別清楚。對(duì)于走到臨床應(yīng)用，有研究人員對(duì)其安全性也提出質(zhì)疑。比如采用金等金屬作為納米顆粒載體，短期使用可能沒有問(wèn)題。但是治療阿爾茨海默病、帕金森病等疾病的時(shí)候，可能需要患者長(zhǎng)期治療，日積月累的金元素富集在大腦中，以何種途徑從人體中代謝出來(lái)是個(gè)問(wèn)題。像美國(guó)西北大學(xué)的研究成果，就是使用了金納米顆粒核。

盡管納米顆粒技術(shù)應(yīng)用到臨床，還有很長(zhǎng)的路要走，但是的確為藥物突破血腦屏障提供了一種很好的思路。我們期盼著有更多新的方法，能讓藥物更好地通過(guò)血腦屏障，靶向腦組織中的病灶，為多種腦疾病患者帶來(lái)希望。(記者 陳曦)

關(guān)鍵詞： 血腦屏障 納米顆粒